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凍干粉針異常現(xiàn)象尋根問底
在凍干粉針的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些異常情況，影響產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)人員必須從產(chǎn)品的處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境的控制、操作員工的衛(wèi)生情況等多方面進(jìn)行有效控制，并對生產(chǎn)設(shè)備、潔凈區(qū)環(huán)境、凍干曲線等進(jìn)行有效驗(yàn)證，才能有效地避免凍干產(chǎn)品的異常現(xiàn)象，提高產(chǎn)品質(zhì)量。
現(xiàn)象一：含水量超標(biāo)
凍干粉針劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含水量較低。造成其含水量超過標(biāo)準(zhǔn)的主要原因是：裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少；真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；凍干時(shí)間較短；真空干燥箱的空氣濕度高；出箱時(shí)制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等。
措施：生產(chǎn)人員須針對不同原因采取相應(yīng)的解決方法。如按藥液體積調(diào)整西林瓶規(guī)格，減少裝液厚度，一般應(yīng)控制在10~15毫米；加強(qiáng)熱量供給，促進(jìn)水分蒸發(fā)；檢查真空度不高的原因，排除泄露點(diǎn)或真空系統(tǒng)的異常；降低冷凝器溫度在-60℃以下；重新試制凍干曲線，確保凍干制品含水量合格；對放入箱內(nèi)的氣體要進(jìn)行除菌及脫水干燥處理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱時(shí)的溫度要略高于生產(chǎn)環(huán)境溫度。
現(xiàn)象二：噴瓶 噴瓶是由于預(yù)凍時(shí)溫度沒有達(dá)到制品共熔點(diǎn)以下，制品凍結(jié)不實(shí)；或升華干燥時(shí)升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出而形成。
措施：為了防止噴瓶，應(yīng)嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下10℃~20℃，并保持2小時(shí)以上，使藥品凍實(shí)后再升溫。同時(shí)升華干燥時(shí)的供熱量要控制好，適當(dāng)放慢升溫速度，且控制溫度不超過共熔點(diǎn)。這樣可以克服噴瓶現(xiàn)象。
現(xiàn)象三：外觀不合格 凍干粉針的正常外觀應(yīng)是顏色均勻，孔隙致密，保持凍干前的體積、形狀基本不變，形成塊狀或海綿狀團(tuán)塊結(jié)構(gòu)。但是，如果溶液重量濃度大于30%，則制品易出現(xiàn)收縮、塌陷、不飽滿的情況。另外，干燥時(shí)凍結(jié)的表面zui先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時(shí)如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時(shí)間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會(huì)使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時(shí)，藥物會(huì)隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結(jié)構(gòu)，在解除真空后，這種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會(huì)消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時(shí)由于比表面積過大，使制品容易收縮，干燥的成品機(jī)械強(qiáng)度過低，一經(jīng)振動(dòng)即分散成粉末而粘附于瓶壁。
在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20毫米，干燥時(shí)間延長，也會(huì)造成產(chǎn)品外觀不合格。另外，在開始凍結(jié)時(shí)降溫速度快，使制品形成細(xì)結(jié)晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉，制品會(huì)逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團(tuán)狀。如果凍結(jié)速度過慢，冰晶成長時(shí)間較長，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結(jié)構(gòu)不均勻。
措施：合理設(shè)計(jì)凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，*濃度在10%~15%。若濃度低于4%，可適當(dāng)添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時(shí)，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應(yīng)控制在每小時(shí)降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段，制品溫度應(yīng)低于共晶點(diǎn)，升溫不宜快，控制在每小時(shí)5℃左右。如果加熱過快，在制品有大量水分時(shí)，溫度超過其共晶點(diǎn)，就會(huì)導(dǎo)致制品溶化，外觀出現(xiàn)缺陷。在二期升華階段，雖然此時(shí)制品中含水量已較低，但要將溫度控制在安全溫度以下，否則會(huì)有結(jié)塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格。
現(xiàn)象四：制品冷爆脫底 其主要原因是預(yù)凍階段沒有將制品凍結(jié)實(shí)。如果在制品尚沒有*凍結(jié)實(shí)的情況下，系統(tǒng)就開始對箱體抽真空，這樣當(dāng)壓力達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，尚沒有凍結(jié)好的部分就開始蒸發(fā)沸騰，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象，而其本身溫度急劇下降，到達(dá)共晶點(diǎn)溫度時(shí)，產(chǎn)品凍結(jié)，隨之開始出現(xiàn)爆瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的繼續(xù)下降，溫度也相應(yīng)下降。一般凍干機(jī)的真空泵能達(dá)到0.1毫巴以下，這就是說箱內(nèi)的藥品溫度達(dá)到-40℃左右。由于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時(shí)間內(nèi)西林瓶承*如此大的溫度差而導(dǎo)致西林瓶冷爆脫底。
措施：解決冷爆脫底問題需要生產(chǎn)人員嚴(yán)格執(zhí)行預(yù)凍參數(shù)，確認(rèn)將制品凍結(jié)實(shí)后再抽真空。(史同生)
相關(guān)鏈接：
冷凍真空干燥技術(shù)被廣泛地應(yīng)用于抗生素制品、中藥、保健品等約700多個(gè)品種的生產(chǎn)中。凍干粉針是通過冷凍干燥技術(shù)，將需要干燥的藥物溶液預(yù)先冷凍成固體，然后在低溫、高真空度條件下，使藥物從凍結(jié)的固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接升華的方法來獲得的。凍干粉針制品除須符合一般注射劑的質(zhì)量要求，如無菌、無熱原、無異物外，還應(yīng)為完整的凍干塊狀物或海綿狀物，具有足夠的強(qiáng)度，不破碎成粉，外形飽滿、不收縮，色澤均勻，含水量低，多孔性好，加水后能迅速復(fù)溶。 (文章出處：中國醫(yī)藥報(bào)63(總第2976期) )
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