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中藥注射劑品種已達1 400余種，但由于中藥注射劑提取方法不夠完善，多數品種的注射劑為以原料藥的有效部位群入藥，一些大分子物質未能*除盡，久置后，出現色澤加深、渾濁、沉淀，使澄明度不合格，導致療效降低甚至失效；另外，中藥注射劑在加熱滅菌后穩定性差，不能長期放置，嚴重影響其擴大生產，一問題在復方中藥注射劑中尤為突出。中藥粉針劑尤其適用于對熱不穩定或在水溶液中易分解失效的中藥有效成分的注射劑的應用。但由于凍干過程復雜，有時制品會出現塌陷、萎縮，外觀上出現較多的冰晶，含水量太高或太低等諸多問題。本文針對影響中藥凍干粉外觀質量的幾問題進行探討，并對研發過程中的幾個主要影響因素進行了論述。
1 凍干制劑中出現的問題，產生的原因及解決辦法
中藥凍干粉的質量一般以外觀、復水性、pH值、吸濕性、干燥失重、有效成分含量、穩定性等來衡量，若將藥品制成毫微粒凍干粉還需考察其再分散性、形態、粒徑、包封率、載藥量、體外釋藥特性[ 1 ]等。其中外觀以維持原體積，不塌陷，不皺縮，表面光潔，可整塊脫落但不散碎為佳，色澤應均勻，無花斑，質地細膩。在凍干過程中，經常出現制品外觀不合格的現象，本文將對此做出論述。
1. 1 凍干品萎縮包春杰[ 2 ]曾對影響生物制劑凍干品的萎縮原因進行分析，指出是藥品內含有殘留水分。在凍干過程中只要對藥品濃度、干燥時的真空度、終點溫度、保溫時間等各因素加以控制，并及時在與空氣隔離的情況下進行密封，就能避免藥品萎縮。解決藥品潮解萎縮問題的關鍵是有效而*地對藥品進行干燥。通過調整藥品支撐劑的濃度，提高干燥箱的溫度，以及在較高的真空度下盡可能的延長解析干燥時間，保證中藥制劑的含水量低于3% ，同時在出箱密封的過程中避免藥品與潮濕的空氣接觸。藥液濃度不宜太高或太低，升華時溫度高于共熔點或解吸時溫度過快，都能導致凍干品萎縮。解決方法：藥液在配制過程中應加入一些填充劑如甘露醇等來改善制品外觀，升華過程中應嚴格控制制品溫度低于共熔點，解吸時擱板升溫速度不宜太快，一般控制每小時在5℃左右，其固體部分不能超過崩解溫度。
1. 2 噴瓶預凍時溫度太高，制品沒有凍結實，升華干燥時升溫過快，制品溫度超過共熔點，部分制品熔化，在真空下少量液體從已干燥的界面噴出的現象。解決方法：嚴格控制預凍溫度，制品一般低于共熔點10℃左右，保持一定時間，待產品凍結實，才可升華。另控制好升華干燥的溫度，升溫速度應均勻，不宜過快。
1. 3 分層在升華過程中，停機10 min以上或干燥箱漏氣所導致。解決方法：在制品進箱時應檢查門封條，防止老化，必要時四周涂上少許真空脂，在升華過程中突遇停電或其它原因停機，應立即關上真空蝶閥，使制品處于真空狀態，并盡快修復開機繼續升華。分裝后的藥液久置，藥物中的一些不溶物沉淀析出也會導致分層現象。
1. 4 結晶凍干箱在預先制冷時箱內有許多水分結霜于擱板上，制品進箱時，霜從擱板中掉入制品中形成結晶中心，從而使制品結晶。解決方法：制品預先半加塞或加蓋，或產品進箱后再開機預凍。
1. 5 含水量不合格
1. 5. 1 含水量偏高制品水分含量偏高。制品干燥后排除95%～99%以上的水分，水分一般應低于3%.水分含量偏高的原因主要有：液層過厚、制品本身吸濕性強、解吸干燥時溫度過低。解決方法：藥液裝入容器內不能太厚，一般10～15 mm，用于開啟箱門的空氣應經硅膠脫水再過濾或用氮氣，出箱后制品應立即封口，若時間過長，制品需在真空狀態下保存；解吸干燥中，擱板溫度應在30℃左右恒定，以除去殘余的水分。陳哲文等[ 3 ]分析了生物制品凍干粉針劑樣品放置一段時間后殘余水分增高的原因：進行了水分測定、真空度檢測、二甲硅油和丁基橡膠藥用瓶塞干燥失重的檢測，結果表明丁基橡膠藥用瓶塞滅菌、干燥和凍干過程中去除水分不*是引起樣品水分升高的直接原因。
1. 5. 2 含水量偏低干燥時間過長，或解析干燥時溫度太高所造成的。
1. 6 制品瓶破碎中藥凍干粉在凍干將近完成壓塞時，有時會出現制劑瓶破碎的問題。包春杰等[ 4 ]探討冷凍干燥中玻璃瓶出現脫底和破裂原因，指出其碎裂數量及破碎程度與溫差及形成溫差的速率成正相關，提出通過調整溫度的方法，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于20℃ ，即可縮短凍干周期，又可解決制劑瓶破碎問題。
2 輔料對中藥凍干粉的影響
除了少數藥物含有較多成分可以直接凍干外[ 5 ] ，數藥物都需要與適當的輔料混合制成混合液才能進行凍干。不同的凍干制品，添加劑的配方應根據試驗結果來zui終確定。凍干溶液的濃度一般在4%～25% ，*濃度10% ～15% ，對于糖類則為5% ～10%；濃度太高會對凍干工藝造成困難。同時不同配方的添加劑，對于干燥后產品殘余水分含量也有一定的影響。
2. 1 填充劑的種類和用量的影響程建明等[ 6 ]在對苦芩粉針劑凍干工藝的研究過程中，探討了不同填充劑及其用量對凍干粉針成型性的影響。其中以乳糖和甘露醇為賦形劑的粉針成型性差且溶化時間長，而以HP - β - CD為凍干添加劑產品易于成型、外觀均勻疏松、溶化時間zui短。唐嵐等[ 7 ]在對參附青凍干工藝研究過程中，篩選了不同添加劑單用及配伍使用對凍干效果的影響，結果表明在藥物濃度相同、添加劑用量亦相同的情況下，除甘露醇之外的其他四種添加劑均不能使該粉針成型，且配伍使用的賦形劑只有5%甘露醇與5%HP -β - CD能使該制劑基本成型，但外觀不如單用甘露醇的效果好；同時還對藥物濃度及甘露醇用量進行篩選，結果表明固形物量？ 8%時，制品成形性較好，濃度為6%時凍干液體積小、厚度適宜，利于凍干，而甘露醇？ 8%時產品成型效果好，從節約成本及少加添加劑的角度考慮zui終確定甘露醇用量為10%.禹玉洪[ 8 ]對大黃凍干粉針劑制備過程中支持劑進行了篩選，結果表明有乳糖的配方，其成型性和水溶性都不太好，只有甘露醇時，成型性雖好，但溶解性差，所以選取了甘露醇和葡萄糖的混合配方；為進一步確定*的支持劑的用量及比例，對葡萄糖和甘露醇的比例進行了篩選，表明以1： 3為比例的配方成型性、色澤、水溶性都較好；同時對支持劑占總固體量的比例進行了篩選，*條件為支持劑占總固體量的46%～60%.
2. 2 填充劑吸濕性的影響不同填充劑，自身具有不同的吸濕性。在作為凍干粉輔料時，這種差異將導致產品成型后及儲存時產品含水量的差異，而此變化將直接影響藥物外觀、穩定性以及療效。Fakes等[ 9 ]人測定了6種填充劑甘露醇、無水乳糖、蔗糖、D （ + ） —海藻糖、右旋糖酐和聚維酮在25℃各濕度條件下的吸濕性，結果表明，甘露醇在凍干前后均為結晶體而無吸濕性；無水乳糖、蔗糖和海藻糖在凍干前均為結晶體，凍干后均轉化為無定型狀態。而無定型狀態的物質含水量一般會很快隨著環境濕度的變化而改變，如無定型乳糖在55%RH下會吸收10%的水分轉化成它的結晶水合物；右旋糖酐和聚維酮在凍干前后均為無定型， 它們在50%RH下均會吸收10% ～20%的水分。該研究結果表明，凍干粉的含水量與所選用填充劑的種類不同而有較大的差異。
3 凍干工藝條件的影響
凍干過程預凍、升華干燥（第1 階段干燥） 、解析干燥（第2階段干燥） 3個主要過程。
3. 1 預凍預凍是恒壓降溫的過程，從凍干產品的質量及凍干的經濟方面考慮，預凍溫度應低于產品的共溶點10℃左右，產品的共溶點一般為- 25～ - 15℃，預凍時間一般在2～4 h.預凍方式有速凍法與慢凍法。速凍法形成的冰晶較小，冰晶升華后形成致密疏松的網狀結構，而慢凍后晶格較大，升華后留下樹枝狀或球形空洞，減小機械效應的影響，同時還能減少溶質效應的影響，因為速凍法能以較高的冷凍速率通過對溶質效應影響較大的范圍（水的冰點和共溶點之間） .劉占杰等[ 10 ]通過實驗比較了不同降溫速率脂質體的凍干特性，得到如下結論：慢速降溫的脂質體在凍干過程中表面塌陷，惡化了傳熱傳質條件，使脂質體的內部溫度比快速降溫的高，水蒸氣逸出速率降低，延長了凍干時間，脂質體粒徑變大，降低了凍干品質量；快速降溫的脂質體不僅凍干時間短，含水量變化快，而且凍干后脂質體粒徑變化小；降溫速率對液體藥品與固態食品的凍干特性影響不同。
3. 2 制品凍干過程中共晶點與崩解溫度的作用共晶點溫度和崩解溫度是冷凍干燥的兩個重要參數，一般來說，產品預凍的溫度應低于產品共晶點溫度10℃左右，升華階段的溫度必須低于產品的崩解溫度，以防產品供熱過剩而塌陷，但過低的升華溫度會延長干燥時間，增加能耗。所謂凍干制品的共晶點就是制品中水分全部凍結的溫度[ 11 ].電阻法測定中藥凍干粉共晶點的原理是，藥液中的水分在低溫下，由于凍結作用，水中離子固定在某一位置不動，從而失去導電性，電阻值將會突然的增大，此時的溫度即為共晶點。而崩解溫度則是指凍干制品所能承受的zui高溫度。
3. 3 制品冷凍過程中玻璃化的作用玻璃化對制品在冷凍干燥過程中避免變性和質量下降，以及長期儲存的穩定性有重要的影響。凍干制品在儲存過程中，溫度必須低于制品的玻璃化溫度，以防止制品出現塌陷、表面萎縮、結塊、變硬、變色等不良癥狀。凍干制品的剩余含水量，對于制品的穩定性有很大的影響。一般認為凍干制品的含水量越低，其玻璃化溫度就越高，制品越能長期穩定地儲存。但并不是含水量越低越好，文獻[ 12 ]在研究冷凍干燥組織型纖維蛋白溶酶原的過程中，發現若剩余含水量過低，則凍干后的組織型纖維蛋白溶酶原失去活性，并會產生結塊凝固現象。所謂玻璃化是指物質以非晶態形式存在的狀態，黏度極大，流動性差。玻璃化轉變溫度（ Tg）指的是當溶液濃度達到zui大凍結濃縮狀態發生玻璃化轉變時的溫度[ 13 ].在冷凍干燥過程中，如果溫度高于藥品的Tg，藥品溫度迅速降低，表面萎縮，微觀結構破壞，發生塌陷現象。玻璃態藥品是在非平衡條件下，通過快速凍結形成的，與晶態藥品相比是不穩定的，在溫度變化的情況下，有轉變為晶態的傾向。但對許多藥品來講，提高其在體內的溶出速率，就意味著生物活性和藥效的提高。玻璃化藥品疏松的多孔網狀結構，與晶態藥品相比，具有較高的溶出速率，藥效好。在預凍階段， Tg與藥品濃度有關；在干燥階段， Tg與含水量有關。
3. 4 退火在冷凍干燥過程中的作用退火是指以一定的升溫速度把凍結制品從冷卻終溫加熱到低于其熔點的某一特定溫度，并保持一段時間，然后再以一定的降溫速率把制品冷卻到冷卻終溫的過程。周新麗等[ 14 ]在藥品冷凍干燥中引入了退火機理并對其進行了分析，指出退火溫度必須要高于凍結制品的玻璃化轉變溫度；*退火持續時間與重結晶的速率緊密相關，且是退火溫度的函數；退火后再冷卻過程的冷卻速率不影響升華干燥速率等結論。
3. 5 升華干燥升華干燥階段首先是恒溫減壓過程，然后是在抽真空條件下，恒壓升溫使固態冰升華逸去。擱板是產品獲得熱量的來源，而箱體內的壓強是產品獲得熱量的環境條件。壓強大小要適當，太高，產品會發生熔化使凍干失敗；太低，雖有利于產品內冰的升華，但對傳熱不利，升華速率反而降低[ 15 ].
3. 6 解析干燥升華干燥約除去90%左右的自由水，繼而升溫到0℃或室溫，在干燥過程可除去一部分的結合水，再干燥可減少凍干后制品回潮。
4 質量控制
一種成品藥物是否穩定，不論對實驗研究還是臨床應用都是十分重要的，這一點在注射劑方面表現得尤為突出。藥物的穩定性主要體現在以下兩個方面：
4. 1 制劑穩定性張學農等[ 16 ]在對馬藺子素凍干注射劑的穩定性考察試驗中，采用2005版《中國藥典》Ⅱ部附錄[ 17 ]的方法，采用高溫高濕的條件進行測定，結果表明，高濕度下放置10 d馬藺子素含量有較明顯下降，有結塊和黏連現象；而高溫等其它幾種考察因素對馬藺子素含量下降影響不明顯，且外觀均未發生變化，提示馬藺子素包合物凍干粉劑具有良好的穩定性。
4. 2 配伍穩定性張淑芳等[ 18 ]研究了有關雙黃連粉針與抗生素混合后藥物的穩定性，結果顯示雙黃連粉針與慶大霉素配伍后立即出現沉淀；同時與酸性藥物配伍應慎重?？娪裆絒 19 ]等西紅花總苷的研究過程中，發現以氯化鈉為骨架制得的粉針劑雖然外觀質量及溶解度均較好，但加入到氯化鈉注射液中10 min即出現紅色顆粒狀沉淀；以山梨醇為骨架材料其外觀較好，而溶解速度較慢；以甘露醇作骨架材料制得粉針劑，外觀質量及溶解度為*且與氯化鈉注射液無沉淀現象。李湘梅[ 20 ]將雙黃連粉針與臨床常用的大輸液配伍發現輸液中不溶性微粒數增加，加大粉針用量時，輸液中微粒數增多。
5 小結
冷凍干燥制品以其*的優勢，解決了對熱敏感藥物高溫破壞甚至生物滅活的問題，尤其對于需要靜脈注射但在水溶液中不穩定的復方或單體中藥來說，凍干粉針的研制和應用使很多問題迎刃而解；但在中藥凍干粉針的研制過程中又有許多需要考慮和注意的問題，比如輔料的種類和用量對成型性和產品水分含量的影響，生產工藝條件的篩選以及凍干過程中存在的問題等。雖然凍干制品存在諸多問題，但只要嚴格控制生產工藝及制定完善的質量控制方法，中藥凍干粉仍具有廣闊的發展前景；冷凍干燥技術依然是中藥現代化發展的一種良好的適用新型技術。
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